還未踏入演藝圈的潘粵明曾在多個劇組跑過龍?zhí)?，出演過幾十部兒童劇，被94版《三國演義》劇組邀請，飾演吳景帝孫休 。
1999年，因“非專業(yè)出身”，被路學長導(dǎo)演相中主演電影《非常夏日》，又與霍建起導(dǎo)演合作電影《藍色愛情》后，正式開始了自己的演員生涯 。
2001年，主演的電視電影《情不自禁》在電影頻道多次播出并獲得好評，并因此片獲得北京大學生電影節(jié)最佳男演員獎，在2007年仍因這個代號為“小白”的角色榮獲電影頻道百合獎“我最喜愛的十佳演員”稱號 。
2003年，飾演《心跳》中單純善良的男孩周俊，在劇中組建了“搖滾樂團”，并體驗了獨自駕駛飛機的高空飛行 。
2004年，應(yīng)“五年之邀”，與路學長導(dǎo)演再度合作，主演電影《租期》 ，該片也被評為第十三屆北京大學生電影節(jié)最佳數(shù)字電影及第三屆東京SKIPCITY國際數(shù)字電影節(jié)最佳影片 。
2006年前后，《京華煙云》、《紅衣坊》、《白蛇傳》接連在央視播出，作為三部大戲男一號的潘粵明逐漸為大眾與媒體熟知 。其中“曾蓀亞”一角如其所愿成為觀眾茶余飯后的“罵點”；卷入商戰(zhàn)的“張?zhí)煸?#8221;因復(fù)雜的人生經(jīng)歷而備受關(guān)注 ；挑戰(zhàn)老版的“許仙”也因文雅癡情的塑造被稱為影視劇中經(jīng)典的書生形象 。2006年1月16日，電影頻道“影人1+1”欄目播出了他主演的兩部電影《愛情鑰匙》和《極度險情》。在同年的中國文聯(lián)第八次全國代表大會上，被任命為新一屆文聯(lián)委員（中國電影家協(xié)會）。
2007年6月，得到陳凱歌導(dǎo)演欽點，出演電影《梅蘭芳》中梅蘭芳的表哥——男旦“王蕙芳”一角（片中改名為朱慧芳），在梅派傳人胡文閣老師的指導(dǎo)下學習京劇表演，用六個月的時間演了七場戲，終獲劇組的肯定 。
2008年4月，在古代愛情悲劇《孔雀東南飛》中飾演儒雅書生焦仲卿，演繹出一個在古代封建家庭里成長的青年男子在愛情面前表現(xiàn)出的渴望、掙扎以及無奈 。同年9月，北京金澤太和國際文化交流有限公司被華誼兄弟并購 ，曾經(jīng)與其簽約的潘粵明自此成了“個體戶”，一直沒有再簽經(jīng)紀公司 。
2009年5月13日，潘粵明在福建屏南拍攝電影《為你而來》時發(fā)生車禍，造成肺部受擠壓破裂，一度被下病危通知，經(jīng)過幾個月的休養(yǎng)，傷勢痊愈并重新開始工作 。9月，為電影《阿童木》中搞笑形象的家居機器人奧倫配音 。10月末，首次挑戰(zhàn)喜劇電影，在《花田囍事2010》中飾演一位暴力書生，與幾位老資歷的香港電影人同臺飆戲 。
2010年4月，在車禍后接拍了首部電視劇《盤龍臥虎高山頂》，在劇中與劉濤再度合作 。同年攜手董潔出演《新萍蹤俠影》 ，并共同參演《建黨偉業(yè)》 。
2011年，嘗試從“小生”向“硬漢”轉(zhuǎn)型，在《帝國秘符》的拍攝中一改往日的文雅形象。
2013年，潘粵明一連接拍了三位導(dǎo)演的電影處女作：《大嘴巴子》、《脫軌時代》和《怒放之青春再見》，于同年成立了自己的工作室 。
2014年3月7日，與張靜初、吳克羣、朱珠主演的電影《脫軌時代》在中國上映，飾演劉光芒。
2015年，出演話劇《只因單身在一起》，這是潘粵明是首次出演話劇。同年，參演電影《探靈檔案》，電影中所飾演的是“變態(tài)老師”。 純愛輕喜劇電影《在北極說愛你》正式公布男一號將由實力影星潘粵明出演。12月18日，作為嘉賓出席了第十五屆電影頻道出品電影百合獎頒獎典禮。
2015年，參演電影《探靈檔案》，電影中所飾演的是“變態(tài)老師”。 純愛輕喜劇電影《在北極說愛你》正式公布男一號將由實力影星潘粵明出演 。12月18日，作為嘉賓出席了第十五屆電影頻道出品電影百合獎頒獎典禮。
2016年，參演電視劇《多少愛，可以重來》，飾演文輝； 同年參演電視劇《我們的少年時代》，飾演班小松爸爸。
2017年8月30日，懸疑罪案網(wǎng)劇《白夜追兇》在優(yōu)酷播出，潘粵明在劇中一人分飾一對性格完全相反的雙胞胎。
2018年1月1日，參加央視綜藝頻道元旦特別節(jié)目《山水中國美》。同日，獲得2017國劇盛典年度角色劇星獎。1月5日，參加江蘇衛(wèi)視《最強大腦之燃燒吧大腦》。同日，參加湖南衛(wèi)視《天天向上》。1月6日，參加《聲臨其境》。1月7日，參加《吐槽大會2》。1月18日，獲得2017微博之夜年度最美表演。1月28日，參加湖南衛(wèi)視2017閱文超級IP風云盛典。2月，為電影《唐人街探案2》演唱單人版“拜年曲”《粉紅色的回憶》。2月11日，參演的愛情喜劇電影《為你寫詩》殺青。2018年02月27日，潘粵明確定將攜手張小斐在湖南元宵喜樂會上帶來小品新作。3月，參演電影《鬼吹燈之怒晴湘西》。同月，憑《白夜追兇》，獲青年電影手冊2017年度突破表演獎。5月11日，參加綜藝節(jié)目《向往的生活》第二季。6月，參加綜藝節(jié)目《熟悉的味道》。6月18日，在上海國際電影電視節(jié)互聯(lián)網(wǎng)影視峰會盛典上，憑借電視劇《白夜追兇》斬獲網(wǎng)絡(luò)劇年度實力男演員獎。7月20日，參與配音的好萊塢動畫《淘氣大偵探》上映。同年，主演電視劇《逆流而上的你》。9月14日，參加綜藝節(jié)目《詩意中國》。
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